隨著社會經濟的發(fā)展和人們生活方式的改變,肥胖的發(fā)生率逐年上升,已經成為世界范圍內的公共衛(wèi)生問題。肥胖不僅僅是脂肪組織的過度聚集,同時與2型糖尿病、動脈粥樣硬化、高血壓和脂肪肝等慢性病密切相關。高脂飲食是肥胖發(fā)生的重要危險因素,但是高脂飲食條件下,并不是所有的個體都發(fā)生肥胖,而一部分發(fā)生肥胖,而另外一部分表現(xiàn)出了肥胖抵抗,目前相關的機制還未完全闡明。最近研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食與下丘腦炎性反應密切相關。下丘腦炎性因子表達的增加可以導致胰島素和瘦素抵抗,從而引起機體的攝食紊亂和體重的增加。Toll樣受體-4 (Toll like receptor 4, TLR4)作為保守的模式識別受體,在機體的免疫調控中有著重要作用。腦室注入飽和脂肪酸可以顯著增加下丘腦TLR4和相關炎性基因的表達,TLR4抗體干預可逆轉高脂飲食誘導的下丘腦炎性反應和胰島素抵抗并降低食物的攝入量。核因子-κB (Nuclear factor-KB, NF-κB)作為TLR4的下游信號分子,在機體的炎性反應中起著關鍵的作用。最新研究發(fā)現(xiàn)NF-κB與下丘腦的胰島素和瘦素抵抗也密切相關。利用外源性載體激活下丘腦的NF-κB可以引起下丘腦的胰島素和瘦素敏感性降低,導致小鼠的攝食增加,而同樣的方法抑制下丘腦NF-κB的活性后可使肥胖小鼠的攝食量降低,體重減輕。以上研究提示高脂飲食誘導的下丘腦炎性反應在機體的攝食紊亂和肥胖的發(fā)生中起著重要的作用。

　　同樣高脂飲食條件下,肥胖抵抗大鼠是否可以通過抑制下丘腦的炎性反應從而阻止肥胖的發(fā)生,目前還沒有相關的報道。飲食誘導的肥胖個體通常伴隨著胰島素抵抗。但是有研究發(fā)現(xiàn)不同高脂飲食條件下,肥胖個體的胰島素敏感性存在差異,富含多不飽和脂肪酸的高脂飲食可以改善肥胖個體的胰島素敏感性。目前,相關的機制還不是很清楚。近年來,肥胖被認為是一種低度慢性炎癥狀態(tài)。長期低度的炎性反應可以導致外周的胰島素抵抗,引起糖脂代謝紊亂。脂肪組織在肥胖個體伴隨的炎性反應有著極其重要的作用,脂肪細胞與免疫細胞相互作用促進炎性因子分泌的增加,進一步研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織中的巨噬細胞是炎性因子分泌的主要來源,伴隨著巨噬細胞浸潤的增加,炎性因子分泌增加。在介導巨噬細胞遷移和聚集的因素中,骨橋蛋白(osteopontin, OPN)因其較強的粘附趨化能力及在細胞遷移過程中的重要作用而備受關注。還有研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食條件下,OPN-/-小鼠與野生型小鼠相比體重無顯著變化,但是胰島素敏感性卻顯著增加,靜脈注入OPN抗體可以明顯改善飲食誘導肥胖小鼠的胰島素敏感性。

　　以上研究說明OPN介導的脂肪組織炎性反應在高脂飲食誘導的胰島素抵抗的發(fā)生中起著重要的作用。但OPN介導的脂肪組織炎性反應是否參與了脂肪酸類型不同高脂飲食誘導的肥胖大鼠的胰島素敏感性差異,目前尚不清楚。為了了解炎性反應和高脂飲食誘導的肥胖易感性及胰島素敏感性差異的關系,建立肥胖和肥胖抵抗動物模型以及脂肪酸類型不同的高脂飲食誘導的肥胖動物模型,分析不同模型中大鼠下丘腦或脂肪組織炎性基因的表達變化,觀察膳食干預對炎性基因表達的影響。

　　建立高脂飲食誘導的肥胖和肥胖抵抗動物模型。同能量密度相同而脂肪酸類型不同的高脂飼料對SD大鼠具有相同的肥胖誘導作用,但是對肥胖大鼠的胰島素敏感性具有不同的影響。飽和脂肪酸高脂飲食通過上調OPN的表達,促進脂肪組織炎性反應從而誘導肥胖大鼠的胰島素抵抗；而多不飽和脂肪酸高脂飲食則可以抑制脂肪組織OPN的表達,降低脂肪組織炎性反應從而改善肥胖大鼠的胰島素敏感性。低脂飲食干預可以增強肥胖大鼠的胰島素敏感性并降低脂肪組織炎性基因的表達。